Miasto, w którym bezpieczeństwo całkowicie i całkowicie spadło na barki Spider-Mana, nagle stało się najniebezpieczniejszym dla mieszkańców Spiderman Defend The City. Nieznane samoloty spadły z nieba i wyleciały z nich stworzenia. Podobny do ludzi, ale noszący żółte kombinezony ochronne, jakby ten obszar został przez nich uznany za zainfekowany. Ludzie przerażeni kryli się w swoich domach i mieszkaniach, bojąc się wystawić głowę, policja i wojsko nie miały czasu na zorientowanie się i opracowanie planu odparcia ataku. Superbohater będzie musiał na razie poradzić sobie z hordami nieznanych stworzeń, a także latającymi robotami. Tylko ty w Spiderman Defend The City możesz pomóc bohaterowi poradzić sobie z wrogami.